Las partículas en suspensión afectan la función del sistema inmunológico hasta

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 12773 (2023) Citar este artículo

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Las partículas en suspensión producidas por fuentes industriales y automóviles se han relacionado con una mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y se sabe que son reconocidas por las células del sistema inmunológico. Los mecanismos moleculares y los cambios en los perfiles de expresión genética inducidos en las células inmunes por PM no se han mapeado completamente ni se han integrado sistemáticamente. Aquí, utilizamos RNA-seq para analizar perfiles de ARNm de células mononucleares de sangre periférica humana después de la exposición a partículas gruesas (PM10). Nuestros análisis mostraron que PM10 pudo reprogramar la expresión de 1.196 genes en células inmunes, incluida la activación de un estado proinflamatorio con un aumento de citocinas y quimiocinas. La activación de la vía de señalización de IL-36 y la regulación positiva de las quimiocinas implicadas en el reclutamiento de neutrófilos y monocitos sugieren mecanismos de inflamación tras la exposición a PM, mientras que las quimiocinas que reclutan células NK están reprimidas. La exposición a PM también aumenta los factores de transcripción asociados con las vías inflamatorias (p. ej., JUN, RELB, NFKB2, etc.) y reduce la expresión de RNasas y genes de respuesta a patógenos CAMP, DEFA, AZU1, APOBEC3A y LYZ. Nuestro análisis de las vías de señalización y regulación genética sugiere que la PM desempeña un papel en la desregulación de las funciones de las células inmunitarias, relevante para las respuestas antivirales y la defensa general del huésped contra los patógenos.

La contaminación del aire sigue siendo una crisis de salud pública en todo el mundo: la mayoría de las personas viven expuestas a contaminantes nocivos y causan más de 6,6 millones de muertes al año. La alta densidad de población, el uso de combustible y el crecimiento de la industria están involucrados en el aumento de los niveles de contaminación con graves consecuencias para la salud humana1. Se han informado ampliamente sobre los efectos nocivos para la salud de los contaminantes del aire, como los causados por las partículas en suspensión (PM). Específicamente, las enfermedades pulmonares (es decir, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica -EPOC-, el asma, las enfermedades infecciosas respiratorias y el cáncer), los trastornos cardiovasculares y neurológicos e incluso los problemas relacionados con los recién nacidos se han asociado con la exposición a PM2,3,4,5,6. Los mecanismos subyacentes aún no están claros, pero podrían estar relacionados con el estrés oxidativo, el daño tisular, la genotoxicidad, la alteración vascular y la inflamación de las vías respiratorias inducida por estos contaminantes7,8,9.

Las partículas PM10 (diámetro inferior a 10 µm) son uno de los principales contaminantes del aire. Sus características físico-químicas inducen una fuerte respuesta inflamatoria, produciendo importantes efectos nocivos7. Estudios anteriores han demostrado que las PM10 pueden inducir inflamación a través de mecanismos relacionados con la activación del inflamasoma, el reclutamiento celular y el aumento de la producción de citoquinas inflamatorias como IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-α10,11. Además, en células humanas primarias, un mejor modelo para comprender la respuesta humana a estos contaminantes del aire, describimos recientemente que las PM10 inducen la activación de neutrófilos, netosis, la liberación de citocinas proinflamatorias y la infiltración de neutrófilos en los pulmones murinos11. Además, las partículas inducen hiperreactividad e inflamación a través de la IL-17A y las células T γδ inflamatorias. Las células NK pueden activar mecanismos moduladores para controlar los efectos inmunes al expresar moléculas inhibidoras de Tim-1 y PD-L1, regulando la producción de IL-17A y la expansión de las células T γδ. Por lo tanto, se sugiere un papel crucial de las células NK en la protección de los efectos nocivos de las partículas12.

Esta respuesta inflamatoria inducida por la exposición a PM10 se ha asociado con la exacerbación de enfermedades respiratorias, incluidas el asma y la EPOC2,13. Aunque la respuesta inmune alterada también incluye respuestas antimicrobianas disminuidas y pérdida de la homeostasis tisular después de la exposición a PM, lo que aumenta el riesgo de infecciones respiratorias y complicaciones clínicas14,15. En este sentido, las PM10 podrían alterar la función inmune pulmonar, aumentando la susceptibilidad a la neumonía16. Esta alteración en la respuesta inmune podría estar mediada por disfunción celular o producción anormal de agentes antimicrobianos, incluidas β-defensina y catelicidina, aumentando el riesgo de colonización microbiana17. La respuesta antiviral también se ve alterada por la exposición a PM, disminuyendo el interferón tipo II en personas expuestas a contaminantes, lo que puede aumentar la vulnerabilidad a infecciones virales18.

El análisis transcripcional ofrece ventajas sobre otras metodologías, incluido un análisis general de la expresión genética, transcripciones novedosas y ARN no codificantes, en lugar de unos pocos genes evaluados mediante estrategias tradicionales de cuantificación de ARN19,20,21. Estudios anteriores evaluaron el efecto de PM2.5 sobre la expresión génica en epitelios bronquiales y cardiomiocitos humanos utilizando RNA-seq22,23. Sin embargo, poco se ha explorado en programas de expresión génica modulada por PM10 en células inmunes, ya que se han atribuido efectos sistémicos principalmente a PM2,5 por su capacidad de penetrar hasta los alvéolos, e incluso pasar a la circulación24. Sin embargo, diferentes estudios han demostrado que las PM10 también pueden inducir efectos extrapulmonares, que están mediados por el reclutamiento de leucocitos25,26,27. Por tanto, la obtención de perfiles de ARNm podría ofrecer información sobre programas de expresión génica modulados por PM10 en células inmunes, logrando identificar genes y vías de señalización implicados que puedan utilizarse como diana de intervención para contrarrestar el efecto nocivo de PM. Por ejemplo, el uso de RNA-seq en la identificación de vías moleculares desreguladas en el cáncer de ovario se ha propuesto como una estrategia eficaz para establecer marcadores tempranos para la detección, así como para el desarrollo de fármacos28. Como esta tecnología parece útil para identificar los mecanismos moleculares involucrados en los efectos biológicos de una materia en particular, nuestro objetivo fue determinar los cambios transcripcionales tras el tratamiento con PM10 de células inmunes humanas primarias mediante análisis de RNAseq. Un análisis en profundidad del transcriptoma nos permitió descubrir procesos biológicos alterados, como un aumento de la inflamación, incluida la señalización de IL-36, y una reducción de la defensa del huésped contra los virus. Nuestros resultados muestran que la exposición a PM10 tiene un efecto inmunosupresor, posiblemente asociado con un mayor riesgo de enfermedades infecciosas.

El análisis del transcriptoma de PBMC expuestas a PM10 reveló 14.508 transcripciones de ARNm y, después de filtrar los ARNm de valor absoluto de cambio de log2 veces ≥ 1 (FDR <0,05), 1196 genes (https://doi.org/10.6084/m9.figshare.22194115) Se observó que se expresaban diferencialmente (DEG), de los cuales 667 (55,8%) y 529 (44,2%) estaban regulados hacia arriba y hacia abajo, respectivamente, en comparación con las células de control. Para discriminar las PBMC expuestas a PM10 y las muestras de control, se utilizó un Análisis de Componentes Principales (PCA) (Fig. 1a). En el PCA se observó una alta heterogeneidad de ARNm entre PBMC expuestas a PM10, indicada por la dispersión espacial entre muestras, lo que sugiere variabilidad intragrupo. Se observaron diferentes perfiles de expresión genética entre las PBMC de control y las PBMC expuestas a PM10 utilizando un mapa de calor (Fig. 1b). Además, se encontró una alta variabilidad entre los genes regulados positivamente en muestras de PBMC expuestas a PM10 (Fig. 1c), principalmente en genes involucrados en respuestas inmunes como IDO1, IL17F, IFNG, CCL7, CXCL1, CCL17, CD1B, CD1A, entre otros. Por otro lado, se utilizó un diagrama de dispersión para visualizar la expresión génica con el mayor grado de regulación (cambio en veces; FC) en las PBMC expuestas a PM10 en comparación con el número de transcripciones en control (TPM); mostrando que los genes regulados hacia arriba más altos estaban relacionados con la respuesta inflamatoria, como las citocinas (IL1B, IL17F, IL36B, IL36G y TNF) y quimiocinas (CXCL1, CXCL5, CXCL8, CCL7 y CCL24), y los genes regulados hacia abajo Los genes estaban relacionados con la defensa contra patógenos, como péptidos antimicrobianos (DEFA3, DEFA4, CAMP y LYZ) y factores antivirales (APOBEC3A, RNASE1 y RNASE6) (Fig. 1d).

PM10 induce una firma de ARNm expresada diferencialmente en PBMC. ( a ) Análisis de componentes principales de la expresión génica de PBMC expuestas a PM. El porcentaje de la varianza de cada componente principal (PC1 y PC2) para el control (I – VI) y las células expuestas a PM (I – VI). (b) Mapa de calor de 1196 genes expresados diferencialmente (DEG) normalizados con puntuación Z de células de control y expuestas a PM. (c) Mapa de calor de 12 genes expresados diferencialmente normalizados con puntuación Z con el coeficiente de variación más alto de las células de control y expuestas a PM. ( d ) Diagrama de dispersión que compara la abundancia de transcripciones (eje x de TPM) y la expresión (cambio log2 veces, eje y). Los puntos rojos y azules representan genes regulados hacia arriba y hacia abajo, respectivamente (cambio de pliegue> 2 y FDR <0,05; prueba de Wald).

Se realizaron análisis de enriquecimiento para conocer los procesos biológicos involucrados en respuesta a la exposición a PM10. Este análisis de ontología genética reveló 27 términos agrupados en 6 grupos principales: respuesta inmune adaptativa, defensa viral, respuesta inmune innata, proliferación celular, metabolismo y estrés celular (Fig. 2). Notablemente, se observó el grupo de respuesta inmune adaptativa que regula el procesamiento de antígenos y la presentación de antígenos lipídicos a través del MHC clase Ib y MHC clase II (Fig. 2). Además, se observa que el principal grupo de genes regulados están relacionados con respuestas inmunes innatas, particularmente respuestas inflamatorias, con regulación de la quimiotaxis de monocitos, fagocitosis, activación del complemento, activación de macrófagos y regulación del ensamblaje del complejo NLRP3. Además, destaca la regulación positiva de la vía de la glucosa 6-fosfato (Fig. 2).

Genes y procesos biológicos asociados con la exposición a PM10. Análisis de enriquecimiento a término genético de genes expresados diferencialmente (DEG) en PBMC expuestas a PM10. Las barras horizontales representan el porcentaje de genes regulados dentro del Término (% Genes/Término). Los colores rojo y azul representan genes regulados hacia arriba y hacia abajo, respectivamente. Las barras verticales de colores representan los principales grupos de términos genéticos.

Además, exploramos los genes más regulados para cada término (Figs. S1 y S2). En relación con la respuesta inmune innata, se observó una mayor expresión de genes asociados a una respuesta inflamatoria, como SERPINE1, IL1B, CCL7 y CCL1. Además, se detectó una menor expresión de genes asociados con la respuesta antimicrobiana, como CAMP, DEFA4 y RNASE3. Los genes relacionados con el sistema del complemento, como C1QC, C1QA y C1QB, también muestran niveles de expresión más bajos (Fig. S1). Con respecto a la respuesta inmune adaptativa, genes como LGMN, HLA-DRB1 y PLA2G2D estaban regulados negativamente, mientras que IL-12B, CD276, SPHK1, CD1B y CD1A estaban regulados positivamente (Fig. S1). Para la defensa viral, se observó una menor expresión de APOBEC3A, TLR7, RNASE6, RNASE1 y FCN1 en respuesta a PM10.

En particular, los genes relacionados con otros procesos biológicos estaban regulados positivamente, como los genes implicados en la matriz extracelular (MMP1, MMP10). Asimismo, se observó que genes relacionados con el metabolismo, como GPD6, HK2 y HK3; y los genes relacionados con el estrés celular, incluidos FPR2, AQP9, CEP63 y CDKN1A, estaban regulados positivamente (Fig. S2).

Un perfil proinflamatorio predominante fue modulado por PM10. En este sentido, se encontró que quimiocinas como CXCL5, CCL7, CCL1 y CXCL8 tenían una FC superior a 4,9. Por el contrario, se encontró que CXCL9, CXCL10 y CXCL11 estaban regulados negativamente (Fig. 3a). Las quimiocinas reguladas positivamente están relacionadas principalmente con el reclutamiento de neutrófilos y monocitos y, en menor medida, atraen células T, células dendríticas, células B y eosinófilos. En el caso de las quimiocinas reguladas negativamente, participan en el reclutamiento de células NK (Fig. 3b).

PM10 induce un perfil transcripcional proinflamatorio en PBMC. (a) Gráfico de barras con las quimiocinas reguladas por la exposición a PM10. (b) Las células reclutadas en respuesta a la exposición a PM10. Los colores rojo y azul indican genes regulados hacia arriba y hacia abajo y el tamaño del punto indica la magnitud del cambio log2 veces. Gráfico de barras de (c) citoquinas y (d) metaloproteinasas reguladas durante la exposición a PM10. Las barras rojas y azules indican genes regulados hacia arriba y hacia abajo.

Además, se encontró que las citocinas con mayor FC son de la familia IL-36, IL-6 e IL-1, entre otras. Además, se observó una regulación negativa de citocinas con funciones antiinflamatorias, como IL18BP, IL10 y TGFBI (Fig. 3c). Asimismo, se encontró un cambio significativo en la expresión de metaloproteinasas como MMP1 y MMP10, entre otras (Fig. 3d).

Dado que las citoquinas con mayor regulación transcripcional inducida por PM10 eran de la familia IL-36, se exploraron las moléculas asociadas con la vía de activación. Se encontró una regulación positiva de las isoformas de IL-36 (IL36B e IL36G) y del antagonista del receptor (IL36RN). Además, las citocinas inducidas por esta vía se regularon positivamente, incluidas IL17, IL6, IFNG, TNF, IL1B, GMCSF y CXCL8 (Fig. 4a). Además, al realizar correlaciones de Pearson, se encontró una correlación positiva entre IL36B e IL1B (r = 0,8339, p-valor = 0,0015), IL6 (r = 0,7469, p-valor = 0,0079) e IL-8 (r = 0,7614, p -valor = 0,0063); así como correlaciones positivas entre IL36G e IL1B (r = 0,8791, valor p = 0,0004), IL-6 (r = 0,8756, valor p = 0,0004), IL-8 (r = 0,7795, valor p = 0,0043) , GMCSF (r = 0,7652, valor de p = 0,0055) y TNF (r = 0,8151, valor de p = 0,0021) (Fig. 4b).

PM10 regula positivamente la expresión de ARNm de los miembros de la familia IL-36. (a) Representación esquemática de la vía de IL-36. Los cuadros de color rojo y azul representan genes regulados hacia arriba y hacia abajo por la exposición a PM10. (b) Las correlaciones de Pearson (r) superiores a 0,74 y el valor de p <0,05 se consideraron una coexpresión genética de miembros de IL-36 e IL-1β, IL-6, IL-8, GM-CSF o TNF.

Dado que se observó una regulación negativa de las moléculas asociadas con la defensa contra patógenos (Fig. 1d), investigamos si PM10 regulaba otros genes asociados con estas funciones. Se evidenció regulación negativa de factores antimicrobianos y antivirales como RNASE, CAMP, DEFA, AZU1, APOBEC3A, LYZ y MPO, entre otros (Fig. 5).

PM10 altera la expresión de factores antimicrobianos y antivirales. El diagrama de barras de los factores antimicrobianos y antivirales regulados por la exposición a PM10 se representa como un cambio log2 veces (eje y).

Además, se observó una regulación positiva de los genes MHC, como CD1A, CD1B y CD1E, así como una regulación negativa de HLA-DQB1, HLA-DMB y HLA-DQA1 (Fig. S3a). Por otro lado, se observó una regulación negativa de los componentes del sistema del complemento, específicamente de los genes de los componentes 1 (C1) y 2 (C2) (Fig. S3b).

Finalmente, investigamos si PM10 regula la expresión de factores transcripcionales. Curiosamente, se encontró que entre los DEG, 62 genes se informan como factores transcripcionales y entre aquellos con regulación positiva hay factores asociados con vías inflamatorias como FOSL1, FOSB, JUN, E2F7, PPARG, RELB y NFKB2 (Fig. 6a). Por otro lado, se encontró que ZC3H12A estaba regulada positivamente, una proteína de unión a ARN con actividad endoribonucleasa, involucrada en la descomposición del ARNm y la regulación de genes postranscripcionales (Fig. 6b).

PM10 regula la expresión de factores transcripcionales y proteínas de unión a ARN. Gráficos de barras de factores transcripcionales (a) y proteínas de unión a ARN (b) reguladas por PM10, representados como un cambio log2 veces (eje y). Las barras de color rojo y azul indican genes regulados hacia arriba y hacia abajo.

Los estudios epidemiológicos y experimentales han demostrado el impacto de la exposición a las partículas en los trastornos respiratorios, cardiovasculares y neurológicos. Más recientemente, se informó de una mayor susceptibilidad a infecciones virales respiratorias, incluido el SARS-CoV-2, en personas expuestas a contaminantes del aire2,4,5,29. A las MP se le atribuyen diversos efectos perjudiciales para la salud, relacionados con la inducción de respuestas inflamatorias y oxidativas prolongadas30. Previamente se realizó la caracterización fisicoquímica de la muestra de PM10, encontrándose que está compuesta principalmente por cenizas. Además, se detectó la presencia de elementos químicos como Si > Fe > K > Na > Al > Cr > Pt31. En particular, el cromo (Cr) y la presencia de Benz[a]antraceno, un hidrocarburo aromático policíclico (PAH), se han relacionado con la inducción de varios intermediarios metabólicos reactivos que causan estrés oxidativo, proceso que se ha relacionado directamente con la respuesta inflamatoria32. ,33. Este trabajo tuvo como objetivo caracterizar la respuesta transcripcional de PBMC expuestas a PM10 utilizando RNA-seq para identificar los mecanismos que contribuyen a los efectos nocivos informados.

Se encontró expresión diferencial de 1196 genes (DEGs) luego de la exposición a PM10, principalmente relacionada con la respuesta inflamatoria, con regulación positiva de citocinas y quimiocinas (IL36, IL1B, IL-6, CXCL1, CXCL8, entre otras). Además, se observó una regulación negativa de genes implicados en la defensa contra patógenos, como péptidos antimicrobianos (AMP) y factores antivirales (por ejemplo, CAMP, DEFA3, LIZ, MPO). Aunque se han reportado pocos análisis transcripcionales en PBMC expuestas a PM10, un estudio en Polonia reportó resultados similares al nuestro, describiendo la regulación de 513 genes en PBMC de donantes sanos luego de 3 h de exposición a PM10, la mayoría de ellos asociados con la respuesta inflamatoria34 . Los estudios in vitro también respaldan estos hallazgos; Los mediadores inflamatorios fueron producidos por una línea de células epiteliales respiratorias expuestas a PM1035. Por otro lado, es interesante destacar que nuestros análisis revelaron una regulación negativa de diferentes genes relacionados con la defensa contra patógenos, especialmente péptidos antimicrobianos, lo que sugiere que las PM10 pueden afectar los mecanismos de defensa. Estos resultados sugieren que la exposición a PM10 durante más tiempo puede inducir una respuesta inflamatoria, comprometiendo la respuesta inmune antimicrobiana. Estos mecanismos podrían explicar la relación entre la exposición a PM10 y una mayor susceptibilidad a infecciones respiratorias como las causadas por Influenza, RSV y SARS-CoV-2, entre otras29. Además, se observó que las PM10 inducen una respuesta en las células de la sangre periférica, cuando son reclutadas en el epitelio respiratorio en respuesta al estímulo, lo que puede contribuir a efectos adversos11.

Como era de esperar, los principales procesos biológicos implicados en los DEG incluyen respuestas innatas e inflamatorias. En este sentido, se ha descrito que la exposición subcrónica a bajas dosis de PM10 induce una respuesta inflamatoria con reclutamiento de macrófagos y linfocitos al pulmón, aumento de la producción de citoquinas como la IL-1β y un estado oxidativo, que tienen efectos adversos. efectos en la función pulmonar30. De acuerdo con esto, en este estudio se encontró una regulación positiva de los factores de transcripción involucrados en la respuesta inflamatoria, incluidos ATF3, NFKB2, JUN, FOS y RELB, entre otros. El ATF3 es inducido por el estrés y desempeña un papel en la inmunidad. Además, se ha observado un aumento de su expresión en respuesta a la activación de receptores tipo Toll36. Sin embargo, se ha informado un papel dual del ATF3, ya que la evidencia muestra que puede activar o inhibir las citocinas proinflamatorias37,38,39. Nuestro estudio observó un aumento de ATF3 y de inflamación, lo que sugiere que ATF3 podría promover genes inflamatorios. Además, se encontró una regulación positiva de la proteína de unión reguladora (RBP) ZC3H12A. Esta endoribonucleasa regula negativamente la inflamación modulando la estabilidad del ARNm de IL-640. Así, a pesar del desequilibrio en la respuesta inmune inducida por PM, se activan mecanismos reguladores para contrarrestar sus efectos proinflamatorios. Sin embargo, es necesario realizar estudios con tiempos prolongados de exposición a PM, para dilucidar el papel de reguladores como el ZC3H12A durante la exposición crónica a PM.

It has been described that oxidative stress is one of the main mechanisms triggered by PM exposure. In line with this, we previously observed that PM10 can induce ROS production after 2 h of exposure31. In this regard, it has been suggested that this early production of ROS may be an important factor in the induction of cytotoxicity and inflammation in response to PM2.5) collected from Cotonou Benin. Environ. Pollut. 185, 340–351. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2013.10.026 (2014)." href="/articles/s41598-023-39921-w#ref-CR41" id="ref-link-section-d113659697e1322"> 41. Aunque encontramos que los principales procesos regulados en PBMC a las 48 h de exposición a PM10 están relacionados con la respuesta inflamatoria, se observó la regulación positiva de algunos genes de estrés oxidativo como TXN, TXNRD1, NCF2 y NCF4 (Tabla S1). Estos resultados sugieren que, aunque el estado oxidativo es un evento temprano que puede inducir daño en las células epiteliales e inmunes, también puede contribuir a los efectos posteriores de la PM junto con una fuerte respuesta inflamatoria. Sin embargo, sería interesante realizar cinética temporal para determinar la variación en la expresión de genes oxidativos e inflamatorios, y su asociación en respuesta a PM10.

A pesar de que la respuesta general a PM entre los individuos es proinflamatoria, el PCA reveló heterogeneidad en la respuesta transcripcional desencadenada por PM10 en PBMC de diferentes donantes sanos, en comparación con las células de control, que se agruparon de manera más homogénea. Además, al indagar sobre los DEG con mayor coeficiente de variación, se encontró que estos están relacionados principalmente con la respuesta inmune, entre ellos IDO1, CXCL1, CCL17, IL17F, IFNG y MMP12. En concreto, se puede observar que las PBMC de los donantes 5 y 6, presentaban una mayor regulación positiva de los genes MT1E y TNIP3 y una baja expresión génica de las quimiocinas CCL17, CXCL1 y CCL7 (implicadas en el reclutamiento de células T, neutrófilos y monocitos, respectivamente) en comparación con los donantes 2, 3 y 4. TNIP3 participa en la regulación negativa de NF-κB, lo que parece coherente con la baja expresión de los genes inflamatorios observados. Estos resultados sugieren diferencias en la magnitud de la respuesta inflamatoria desencadenada por PM10 entre individuos, lo que lleva a la pregunta de si estas diferencias inmunogenéticas podrían influir en el desarrollo y exacerbación de enfermedades relacionadas con la exposición a contaminantes del aire, a nivel individual42.

Además, se encontró una regulación positiva de la vía de la glucosa 6-fosfato, lo que indica que las PM10 pueden alterar el metabolismo en las PBMC. En particular, la regulación positiva de las hexoquinasas 2 y 3 (HK2 y HK3), enzimas que dan lugar a la glucosa 6-fosfato, un precursor en la glucólisis y en vías biosintéticas como la vía de las pentosas fosfato. Además de su papel en la generación de energía celular, se ha descrito que las HK pueden regular procesos inmunes como la inflamación43. En este sentido, Wolf et al. encontraron que la disociación de HK2 de la membrana mitocondrial inducida por peptidoglicano conduce a una acumulación de ADN mitocondrial y a la producción de IL-1β e IL-18 dependiente del inflamasoma NLRP3 en macrófagos43. En este contexto, se puede argumentar que la exposición a PM10 conduce a un aumento de la glucólisis mediada principalmente por HK2 y HK3 en las PBMC, suministrando la demanda de energía que las células requieren para llevar a cabo sus funciones. Sin embargo, por otro lado, frente a una infección por bacterias Gram positivas, como Bacillus anthracis y Staphylococcus aureus, la sobrerregulación de HK2 puede conducir a un aumento de la producción de IL-1β e IL-18, mediada por el inflamasoma NLRP3 más probablemente induciendo una respuesta inflamatoria exacerbada.

Al profundizar en las citocinas que mostraron una mayor regulación positiva, se reveló la subfamilia IL-36. Específicamente, encontramos un aumento significativo en la expresión de IL36B, IL36G e IL36RN, citocinas que previamente no se había informado que estuvieran reguladas tras la exposición a PM10. Se ha descrito un papel importante de estos miembros de la familia IL-1, en la respuesta inflamatoria, asociándose a diferentes enfermedades como psoriasis y dermatitis, así como a infecciones bacterianas y virales44. Se ha descrito que tras la unión a su receptor se induce el reclutamiento de MYD88 vía IRAK y la activación de NF-κB, lo que conduce a la transcripción de genes implicados en la maduración de DC, la quimiotaxis, la polarización de macrófagos y células T y la producción de citoquinas, entre otros. otros44. Además, cuando se exploró la regulación de los factores asociados con las vías de señalización y procesamiento de IL-36 en respuesta a PM10, encontramos regulación del factor de transcripción NF-κB, así como de citoquinas posteriores, como IL-1β, IL-6. , IL-8 y GM-CSF. Además, se observó una correlación positiva significativa entre las transcripciones de dos isoformas de IL36 y las citocinas proinflamatorias diana, como IL1B, IL6, IL8 y CSF2, entre otras, lo que indica coexpresión. En cuanto a la función de la IL-36, se han descrito efectos tanto protectores como perjudiciales de la IL-36. Por ejemplo, se ha informado que la IL-36 participa en la defensa inmune contra Citrobacter rodentium45. Sin embargo, en la psoriasis, la IL-36 induce la activación del eje IL13/IL17A a nivel de la piel, contribuyendo al proceso inflamatorio y, por tanto, a la gravedad de la enfermedad46. Además, se ha descrito que la exposición a PM aumenta el riesgo de brotes de psoriasis47, lo que sugiere que la exposición a PM induce la expresión de IL-36, que a su vez contribuye a la respuesta inflamatoria crónica en esos pacientes. Además, se ha informado de retroalimentación positiva con otras citocinas proinflamatorias. Por ejemplo, la IL-36α tiene la capacidad de inducir señales de activación del inflamasoma NLRP3 en células epiteliales tubulares renales, macrófagos y CD, favoreciendo así la producción de IL-1β e IL-18, que a su vez pueden inducir más IL-36. . Esta retroalimentación positiva conduce a una respuesta inflamatoria exacerbada que daña los túbulos renales e incluso puede provocar insuficiencia renal48. Aunque ningún otro estudio ha asociado la producción de IL-36 y la activación del inflamasoma NLRP3, sería importante investigar si esta relación podría contribuir a procesos inflamatorios en otras patologías relacionadas con la exposición a PM.

Por otro lado, un hallazgo a destacar es la regulación negativa de genes que codifican AMP y factores antivirales. Los AMP son componentes de la respuesta inmune innata producida por células epiteliales y células fagocíticas, con funciones antimicrobianas contra microorganismos como bacterias, hongos y virus49. Se ha descrito que la mayoría de los AMP ejercen su función antimicrobiana mediante la permeabilización de la membrana. Sin embargo, algunos pueden interferir con procesos celulares internos, como la síntesis de macromoléculas50. En concreto, este estudio encontró una regulación negativa de CAMP, DEFAs, AZU1, LYZ y MPO, entre otros. Aunque pocos estudios han investigado el efecto de las PM sobre la expresión de los AMP, Zhang et al., realizaron un estudio en niños en edad preescolar en el que encontraron una correlación negativa entre la exposición crónica a las PM2,5 y los niveles de aglutinina salival de las vías respiratorias de AMP. (HUNDIMIENTO). Además, informaron una correlación positiva entre los niveles de PM2,5 y el recuento de células de sangre periférica, así como con las concentraciones de IL-8 y TNF-α51. En línea con estos resultados, un estudio realizado en ratones BALB/c encontró que la exposición crónica a PM disminuye la expresión de β-defensinas humanas en los pulmones, indicando una alteración en los mecanismos de defensa en las vías respiratorias17.

Nuestros hallazgos, consistentes con informes anteriores, indican que la exposición a PM disminuye la producción de péptidos antimicrobianos en las células epiteliales y las PBMC reclutadas en los sitios de exposición. La alteración de los mecanismos de defensa contra patógenos ocurre junto con una respuesta inflamatoria exacerbada, que desencadena la susceptibilidad a patógenos y la exacerbación de enfermedades respiratorias infecciosas. En línea con esto, un estudio in vitro describió que la línea celular epitelial respiratoria A549 expuesta a PM produce niveles más bajos de B-defensinas 2 y 3 en respuesta a Mycobacterium tuberculosis, así como una mayor producción de IL-8 y MCP-1, y una mayor carga bacteriana52. Es más, aunque no se han descrito los mecanismos asociados a la disminución de la expresión de AMP mediada por PM, un estudio realizado en células epiteliales encontró que la exposición a PM aumenta la invasión por Pseduomonas aeruginosa asociada a una secreción alterada de β-defensina humana. -2 (hBD-2). Además, encontraron que el PM aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en respuesta a la infección bacteriana, acelera la senescencia celular y disminuye la producción de hBD-2, efectos que se atenuaron al realizar el tratamiento con N-acetilcisteína, un inhibidor de ROS. . Además, se observó una regulación positiva de la expresión de IL-8 y una regulación negativa de IL-1314. Estos resultados sugieren que la exposición a PM altera la expresión de AMP, mediada por la inducción de ROS y la alteración de citoquinas como la IL-8, debilitando la defensa contra patógenos.

Además, Tatsuta et al. informaron que las células de Calu expuestas al humo del cigarrillo mostraron una mayor permeabilidad celular, con una disminución en los genes que codifican moléculas de adhesión como claudinas, ocludina, E-cadherina y ZO-1, entre otros. Estos efectos se contrarrestaron en células pretratadas con LL37 antes de la exposición al humo del cigarrillo. En concreto, observaron que el pretratamiento con estos AMP atenuaba la disminución de ocludina, compensando la alteración de estas uniones53. Este estudio destaca la importancia de los AMP en la correcta función de la barrera epitelial de las vías respiratorias y, por tanto, en una mayor resistencia a los patógenos, que pueden verse alterados por la exposición a contaminantes del aire. Por otro lado, se ha descrito que las MP pueden adsorber AMP catiónicos, disminuyendo su disponibilidad en el epitelio y contribuyendo así a un aumento de la carga microbiana54.

Es más, en este estudio se encontró la regulación a la baja de diferentes genes asociados al sistema del complemento, algo que no había sido reportado previamente. Estas moléculas participan en la defensa contra patógenos mediante opsonización, lisis y liberación de anafilatoxinas55. Asimismo, se observó que los genes HLA-II estaban regulados negativamente, lo que podría perjudicar la presentación de antígenos. En este sentido, se ha descrito una asociación entre HLA-II y un mayor riesgo de desarrollar formas graves de artritis reumatoide, en fumadores. Sin embargo, ningún estudio ha investigado el efecto directo de la exposición a PM sobre la expresión de los genes HLA-II56. Estos resultados muestran que PM10 altera los factores antivirales y antimicrobianos y también podría afectar el sistema del complemento y la presentación de antígenos, lo que perjudica el desarrollo de respuestas inmunes. En conjunto, nuestros resultados sugieren que la exposición a PM empeora la actividad antimicrobiana de las vías respiratorias, aumentando la susceptibilidad a las infecciones, a través de mecanismos que deben explorarse en profundidad.

Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para profundizar en los genes inducidos en cada población celular y cómo cambia su dinámica de expresión con el tiempo. Esto podría hacerse mediante un análisis de RNAseq unicelular después de la exposición a PM. Se deben centrar más investigaciones en el estudio de las proteínas y la actividad funcional para identificar genes con un potencial significativo de intervención para reducir los efectos adversos observados en respuesta a la contaminación del aire.

Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de 6 voluntarios sanos (n = 6, varones de entre 20 y 42 años). Se obtuvo un total de 30 mL de sangre periférica mediante venopunción, con EDTA. Se excluyó de la participación en el estudio a los voluntarios que tomaban medicamentos a largo plazo, a los fumadores o a los consumidores de drogas ilícitas. Las PBMC se aislaron mediante el método del gradiente de densidad utilizando Ficoll-Histopaque (Sigma-Aldrich Chemical Co., St. Louis, MO, EE. UU.) y se centrifugaron a 2300 rpm durante 23 minutos. Las células se resuspendieron en medio de cultivo completo RPMI 1640 (Sigma-Aldrich Chemical Co., St. Louis, MO, EE. UU.), se contaron en un hemocitómetro y se ajustaron a las concentraciones requeridas para los diversos experimentos. La viabilidad de las PBMC fue del 98 al 100% mediante exclusión con azul tripán en todos los experimentos.

Las PM10 urbanas fueron recolectadas en el Valle de Aburrá, Colombia, a través del sistema de alerta temprana local (Sistema de Alerta Temprana SIATA) del Valle de Aburrá. Brevemente, se recolectó PM10 con muestreadores de alto volumen de 100 filtros de cuarzo en diez estaciones de monitoreo BAM-1020 (TISCH Environmental, BM2000H). Los filtros se cortaron en trozos pequeños, se añadió agua estéril de alta pureza y se prepararon suspensiones madre mediante sonicación durante 2 h y 15 min a 37 Hz. Luego la mezcla se filtró y liofilizó31. PM10 se diluyó aún más en agua estéril hasta concentraciones finales de 100 µg/ml y se usó para exponer PBMC in vitro durante 48 h.

El ARN total se extrajo utilizando el kit Direct-zol RNA MiniPrep (Zymo Research, Orange, CA, EE. UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La concentración/pureza del ARN se determinó mediante espectrofotometría y electroforesis en gel de agarosa. Para la biblioteca de secuenciación de ARNm, se construyeron seis muestras no tratadas y seis muestras tratadas con PM10 con kits de preparación de muestras de ARNm trenzado TruSeq (Illumina, EE. UU.). Las muestras se indexaron con adaptadores y se enviaron para secuenciación de pares utilizando un instrumento HiSeq 4000 (Illumina, EE. UU.). Se secuenciaron bibliotecas de ARNm con una profundidad de secuenciación de al menos 20 millones de lecturas por muestra. Los datos de RNAseq se analizaron como se describió anteriormente57. Luego, los genes se consideraron expresados diferencialmente si había un valor absoluto de cambio de log2 veces ≥ 1; y el FDR ≤ 0,05. Para evaluar la abundancia de transcripciones de ARNm, las lecturas se convirtieron en transcripciones por millón (TPM).

La herramienta Enrichr se utilizó para el análisis de enriquecimiento de genes con la base de datos Gene Ontology, la Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto (KEGG)58 y Reactome. El resultado del enriquecimiento se representa como una puntuación combinada calculada por Enrichr. Además, se utilizó la base de datos Human Protein Atlas para acceder a la información funcional para el análisis del secretoma y los factores de transcripción. Finalmente, utilizamos la base de datos de especificidades de las proteínas de unión a ARN (RBPDB) para acceder a la información sobre las proteínas de unión a ARN59.

Todos los experimentos se llevaron a cabo siguiendo los principios de la Declaración de Helsinki. Los donantes fueron adultos, leídos y firmados y consentimiento informado, previamente revisado y aprobado por el comité de ética en investigación de la Universidad Cooperativa de Colombia (Ley 001-2022).

Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes y/o sus tutores legales.

Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos involucrados en el estudio.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado [y sus archivos de información complementaria]. El conjunto de datos está disponible en: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.22194115.v1. Los conjuntos de datos generados para este estudio se pueden encontrar en Gene Expression Omnibus (GEO) DataSets (https://www.ncbi. nlm.nih.gov/gds) bajo los números de acceso GSE226707.

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The authors would like to thank Sistema de Alerta Temprana (SIATA) and the Área Metropolitana del Valle de Aburrá (AMVA). Universidad de Antioquia UdeA, Universidad Cooperativa de Colombia and Corporación Universitaria Remington.

Las opiniones expresadas en este artículo son nuestras y no constituyen la posición oficial de la institución.

Este trabajo contó con el apoyo de Minciencias, la Universidad Cooperativa de Colombia, la Universidad de Antioquia y la Corporación Universitaria Remington. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Infettare, Facultad de Medicina, Universidad Cooperativa de Colombia, Medellín, Colombia

Damariz Marín-Palma & Juan C. Hernandez

Grupo Inmunovirología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia UdeA, Medellín, Colombia

Damariz Marín-Palma & Maria T. Rugeles

Grupo Biología y Control de Enfermedades Infecciosas BCEI, Universidad de Antioquia-UdeA, Medellín, Colombia

Geysson Javier Fernandez

Grupo de Investigación en Ciencias Animales GRICA, Universidad Cooperativa de Colombia, Bucaramanga, Colombia

Julián Ruiz-Sáenz

Grupo de Investigaciones Biomédicas Uniremington, Programa de Medicina, Facultad de Ciencias de La Salud, Corporación Universitaria Remington, Medellín, Colombia

Natalia Taborda

Universidad Cooperativa de Colombia, Campus Medellín-Envigado, Medellín, Colombia

Natalia Taborda

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Conceptualización: DMP, JCH Escritura—borrador original: DMP Escritura—revisión y edición: GJF, NAT, JR, MTR Investigación: DMP Metodología: DMP, GJF Visualización: DMP Análisis formal: DMP, GJF Administración de proyectos: NAT, JCH

Correspondencia a Juan C. Hernández.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Marín-Palma, D., Fernández, GJ, Ruiz-Saenz, J. et al. Las partículas afectan la función del sistema inmunológico al regular positivamente las vías inflamatorias y disminuir la expresión genética de la respuesta a patógenos. Representante científico 13, 12773 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39921-w

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Recibido: 28 de febrero de 2023

Aceptado: 02 de agosto de 2023

Publicado: 07 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39921-w

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